Toutes cibles :

Sans objet.

Les chiens doivent être suivis avec attention. Des réductions et/ou interruptions de dose peuvent être nécessaires pour gérer les effets indésirables. Le traitement doit être revu chaque semaine durant les six premières semaines puis toutes les six semaines ou à intervalles jugés appropriés par le vétérinaire. Les évaluations doivent tenir compte des observations des signes cliniques rapportées par le propriétaire. Afin d’utiliser correctement le tableau d’ajustement de la dose, il est recommandé de réaliser un comptage cellulaire sanguin complet, un examen biochimique complet du sérum et une analyse d’urine avant de commencer le traitement puis environ un mois après le début du traitement et ensuite à des intervalles de six semaines environ ou selon la fréquence déterminée par le vétérinaire. La surveillance périodique des variables de laboratoire doit tenir compte des signes cliniques, de l’état de l’animal et de ces variables lors des visites précédentes. La sécurité de Palladia a été évaluée chez des chiens atteints de mastocytomes avec les bilans suivants: - Comptage des neutrophiles (valeur absolue) > 1500 / microlitre - Hématocrite > 25% - Comptage des plaquettes > 75 000 / microlitre - ALAT ou ASAT < 3 x la limite supérieure normale - Bilirubine < 1,25 x la limite supérieure normale - Créatinine < 2,5 mg/dl - Urémie < 1,5 x la limite supérieure normale Palladia peut causer un dysfonctionnement vasculaire pouvant entraîner un œdème et un thromboembolisme, dont un thromboembolisme pulmonaire. Le traitement doit être interrompu jusqu’à ce que les signes cliniques et la pathologie clinique se soient normalisés. Avant de réaliser toute chirurgie, interrompre le traitement pendant au moins 3 jours de façon à assurer l’homéostasie vasculaire. En cas de mastocytose systémique, des soins préventifs appropriés (ex: bloqueurs de H-1 et H-2) doivent être mis en place avant de débuter le traitement avec Palladia afin d’éviter ou de réduire les risques de dégranulation des mastocytes cliniquement significative et les effets indésirables systémiques potentiellement sévères qui en découlent. Des diarrhées et des saignements gastro-intestinaux pouvant être sévères et nécessitant un traitement rapide ont été mis en évidence avec Palladia. Des interruptions et réductions de dose peuvent être nécessaires selon la sévérité des signes cliniques. Dans de rares cas, des complications gastro-intestinales sérieuses et quelques fois fatales, dont des perforations gastro-intestinales, ont eu lieu chez des chiens traités avec Palladia (voir rubrique 4.6). Si une ulcération gastro-intestinale est suspectée, qu’elle soit due ou non à Palladia ou à la dégranulation provenant du mastocytome, interrompre l’administration de Palladia et traiter de façon appropriée. Le tocéranibe est métabolisé dans le foie et en l’absence d’étude sur l’impact d’une insuffisance rénale ou hépatique, il devrait être utilisé avec précaution chez les chiens souffrant de maladie hépatique. Le traitement doit être arrêté de façon définitive si des effets indésirables sévères récurrents ou persistants sont constatés malgré un traitement de soutien adapté et une diminution de la dose, comme décrit dans le tableau ci-dessous :

Ajustement de la dose en fonction des signes cliniques / pathologie Signes cliniques / pathologie Ajustements de la dose* Anorexie < 50% de prise alimentaire ≥ 2 jours Interrompre le traitement et modifier le régime alimentaire ± traitement de soutien jusqu’à amélioration des prises alimentaires, puis reprendre avec une dose réduite de 0,5 mg/kg Diarrhée < 4 selles liquides / jour pendant < 2 jours ou selles molles Maintenir la dose et mettre en place un traitement de soutien > 4 selles liquides / jour ou ≥ 2 jours Interrompre le traitement jusqu’à l’apparition de selles moulées et mettre en place un traitement de soutien, puis reprendre avec une dose réduite de 0,5 mg/kg Saignements gastro-intestinaux Sang frais dans les selles ou selles noires goudronneuses pendant plus de 2 jours ou hémorragie franche ou caillots sanguins dans les selles Interrompre le traitement et mettre en place un traitement de soutient jusqu’à la disparition de tous les signes cliniques (présence de sang dans les selles), puis reprendre avec une dose réduite de 0,5 mg/kg Hypoalbuminémie (albumine) Albumine < 1,5 g/dl Interrompre le traitement jusqu’à > 1,5 g/dl et retour à la normale des signes cliniques, puis reprendre avec une dose réduite de 0,5 mg/kg Neutropénie (comptage des neutrophiles) > 1000/µl Maintenir la dose ≤ 1000/µl ou fièvre neutropénique ou infection Interrompre le traitement jusqu’à >1000/ µl et le retour à la normale des signes cliniques, puis reprendre avec une dose réduite de 0,5 mg/kg Anémie (hématocrite) > 26% Maintenir la dose ≤ 26% Interrompre le traitement jusqu’à > 26%, puis reprendre avec une dose réduite de 0,5 mg/kg Toxicité hépatique (ALAT, ASAT) > 1x – 3x la limite supérieure normale Maintenir la dose, interrompre tout traitement par des médicaments hépatotoxiques le cas échéant. > 3x la limite supérieure normale Interrompre le traitement jusqu’à ≤ 3x la limite supérieure normale, interrompre tout traitement par des médicaments hépatotoxiques le cas échéant, puis reprendre avec une dose réduite de 0,5 mg/kg Toxicité rénale (créatinine) < 1,25 x la limite supérieure normale Maintenir la dose ≥ 1,25 x la limite supérieure normale Interrompre le traitement jusqu’à <1,5 x la limite supérieure normale, puis reprendre avec une dose réduite de 0,5 mg/kg Anémie, azotémie, hypoalbuminémie et hyperphosphatémie simultanées Interrompre le traitement pendant 1 ou 2 semaines jusqu’à ce que les valeurs se soient améliorées et que l’albumine > 2,5 g/dl, puis reprendre avec une dose réduite de 0,5 mg/kg

* Une réduction de la dose de 0,5 mg/kg correspond à une réduction de 3,25 mg/kg à 2,75 mg/kg ou de 2,75 mg/kg à 2,25 mg/kg. La dose ne devrait pas être < 2,2 mg/kg

Palladia peut diminuer la fertilité des hommes ou des femmes et avoir des conséquences sur le développement embryonnaire ou fœtal. Eviter tout contact de la peau avec les comprimés, les fèces, l’urine et les vomissements des chiens traités. Les comprimés doivent être administrés en entier et ne doivent ni être cassés, ni broyés. Si un comprimé cassé est rejeté par un chien après mastication, il doit être jeté. Après avoir manipulé le produit ou éliminé les vomissements, l’urine ou les fèces de chiens traités, se laver abondamment les mains avec de l’eau et du savon. Les femmes enceintes ne doivent pas administrer Palladia en routine et doivent éviter tout contact avec les fèces, l’urine et les vomissements des chiens traités, ainsi qu’avec les comprimés de Palladia cassés ou humides. L’ingestion de Palladia est dangereuse pour les enfants. Les enfants ne doivent pas être en contact avec le produit. Tenir les enfants à l’écart des fèces, urine et vomissements des chiens traités. Des gênes gastro-intestinales telles que des vomissements ou diarrhées peuvent apparaître si le produit est accidentellement ingéré. En cas d’ingestion accidentelle, demandez immédiatement conseil à un médecin et montrez-lui la notice ou l’étiquetage.

Aucune

Aucune

Aucune étude d’interaction n’a été faite avec le tocéranibe. Aucune information sur une résistance croisée potentielle avec d’autres produits cytostatiques n’est disponible. Le tocéranibe étant vraisemblablement éliminé en grande partie par le métabolisme hépatique, l’association avec d’autres substances capables d’induire ou d’inhiber des enzymes hépatiques devrait être utilisée avec précaution. L’effet du tocéranibe sur l’élimination des autres substances n’est pas connu. L’utilisation d’anti-inflammatoires non stéroïdiens en combinaison avec Palladia doit se faire avec

Des signes de surdosage ont été observés dans une étude de toxicité menée sur des chiens Beagle adultes sains traités avec 2 mg, 4 mg, 6mg de tocéranibe /kg tous les deux jours pendant 13 semaines consécutives sans interruption de dose. Le tocéranibe a été bien toléré à des doses de 2 mg/kg alors que des effets indésirables ont été mis en évidence chez certains chiens traités avec 4 mg/kg et donc aucune DSE n’a pu être établi. Les chiens du groupe recevant 6 mg/kg tous les deux jours sont ceux pour lesquels le plus d’effets indésirables ont été mis en évidence, parmi lesquels une diminution de la prise alimentaire et une perte de poids. Les boiteries, raideurs, faiblesses et douleurs dans les membres liées aux doses sporadiques ont disparu sans traitement. L’anémie, la neutropénie et l’éosinopénie étaient dose-dépendantes. Deux chiens (6 mg/kg) ont été euthanasiés à environ 3 semaines à cause de la toxicité clinique liée au traitement induite par une diminution de la prise alimentaire et un méléna, aboutissant à une anorexie, perte de poids et hématochézie. 8 Les principaux organes cibles de la toxicité sont l’appareil digestif, la moelle osseuse, les gonades et l’appareil locomoteur. En cas d’effets indésirables à la suite d’un surdosage, le traitement doit être interrompu jusqu’à leur résolution puis repris à la dose thérapeutique recommandée. Voir les rubriques 4.4, 4.5 et 4.9 pour les indications d’ajustement de la dose.